Phyto-Cannabinoide
Phytocannabinoide sind natürlich vorkommende Wirkstoffe aus Pflanzen der Gattung Cannabis, welche auf das menschliche Endocannabinoidsystem einwirken. Neben den bekanntesten Phytocannabinoiden THC und CBD enthält Cannabis noch andere pharmakologisch wirksame Substanzen (u.a. Terpene), die zum Teil synergistisch zusammenarbeiten. Wenn die pharmakologischen Eigenschaften eines vollständigen Pflanzenextraktes synergistisch ineinandergreifen und quasi 1+1=3 ergeben, dann spricht man von einem „Entourage-Effekt“ der enthaltenen Wirkstoffe. Dieser wird in einem phytotherapeutischen Ansatz in der Pharmakotherapie ausgenutzt.
Was sind Phytocannabinoide?
Phytocannabinoide (Phyto = griechisch für Pflanze) sind natürlich vorkommende lipophile (fettlösliche) Terpenphenole und deren Transformationsprodukte aus Pflanzen der Gattung Cannabis (Hanf), einer meist einjährig krautigen Pflanze. Inzwischen wurden Cannabinoide auch in anderen Pflanzen (z.B. Hopfen, Echinacea) nachgewiesen1. Der Begriff Cannabinoid bezeichnet eine Familie von Molekülen mit Bindungsaffinität zu den körpereigenen Endocannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2. THC und CBD sind die biologisch aktivsten Phytocannabinoide und ahmen, wenn sie konsumiert werden, menschliche Endocannabinoide wie Anandamid (AEA) bzw. 2-Arachidonglycerol (2-AG) an deren Rezeptorbindungsstellen nach2. Über 100 unterschiedliche Phytocannabinoide wurden bislang entdeckt.3
Wie werden Phytocannabinoide synthetisiert?
Phytocannabinoide werden zusammen mit Terpenen (Hauptbestandteil ätherischer Öle) in sekretorischen Zellen innerhalb von Drüsentrichomen synthetisiert und sind am höchsten in unbefruchteten weiblichen Blüten der Cannabis Pflanze konzentriert. Als gemeinsamer Ausgangsstoff für die Synthese von Cannabinoiden und Terpenoiden gilt Geranylpyrophosphat (Geranyl-PP oder GPP)4. GPP bildet zusammen mit Olivetolsäure nach enzymatischer Konjugation die Cannabigerol-Säure CBGA, aus der anschließend unter anderem CBG (Cannabigerol), THCA (Tetrahydrocannabinol-Säure), CBDA (Cannabidiol-Säure) oder CBCA (Cannabichromen-Säure) gebildet werden. In der Pflanze liegen die Cannabinoide überwiegend in Form ihrer Vorläufer als Carbonsäuren vor (statt THC zB. THCA; A steht hier für acid, also Säure). Erst durch Hitze- oder Lichteinwirkung bzw. bei längerfristiger Lagerung werden diese sauren Vorstufen durch Decarboxylierung, dh. Abspaltung von CO2, in ihre neutralen, pharmakologisch aktiveren Formen umgesetzt (aus dem schwachen CB1 Rezeptor-Agonisten THCA wird der starke CB1 Rezeptor-Agonist THC).5
Welche Phytocannabinoide gibt es und welche pharmakologische Wirkung haben sie?
Das bekannteste Cannabinoid ist das Psychotrope Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), das 1964 von Yehiel Gaoni und Raphael Mechoulam am Weizmann-Institut für Wissenschaften in Israel isoliert wurde.6 THC (der psychotrope Wirkstoff in Cannabis, wirkt außerdem v. a. antiemetisch, relaxierend, sedierend) entfaltet seine Wirkung vor allem als Agonist von CB1 und CB2 Rezeptoren des Endocannabinoidsystems (ECS). Die Hauptfunktion des ECS besteht unter anderem in der Hemmung der Freisetzung verschiedener Neurotransmitter.
Stark vereinfacht dargestellt sind CB1 Rezeptoren im zentralen Nervensystem, Gastrointestinaltrakt, Fettzellen, Leberparenchym und der Skelettmuskulatur exprimiert; CB2 Rezeptoren vor allem auf Immunzellen.2 Das in Medizinalhanf am zweithäufigsten vorkommende Cannabinoid Cannabidiol (CBD, wirkt v. a. antipsychotisch, anxiolytisch, antiinflammatorisch, antiemetisch, spasmolytisch) ist nicht Psychotrop und wirkt teilweise indirekt durch Modulation der THC/CB2 Rezeptor Interaktion. Es werden für CBD weitere Wirkmechanismen angenommen, u.a. eine agonistische Bindung an den Serotonin-Rezeptor 5-HT1 und den Rezeptor GPR55 (potentiell der CB3 Rezeptor des ECS), sowie Blockade des µ-Opioid Rezeptors.7
Besonders hervorzuheben ist, dass CBD signifikant die psychotrope Wirkung von THC dämpft und daher inzwischen in der wissenschaftlichen Literatur sogar als potentiell antipsychotische Medikation diskutiert wird. Für weitere Phytocannabinoide aus Cannabis, einschließlich Tetrahydrocannabivarin, Cannabigerol und Cannabichromen, konnten darüber hinaus weitere therapeutische Ansätze (z.B. neuroprotektive, entzündungshemmende oder modulatorische Eigenschaften)8,9,10 experimentell nachgewiesen werden. Auch die Terpene (ätherische Öle) scheinen für das gesamte „Orchester“ der Cannabis-Pharmakologie von Bedeutung zu sein; es ist auch außerhalb der Cannabis-Forschung hinlänglich bekannt, dass der Duft von Limonen (Terpen, welches in Cannabis und Zitrusfrüchten vorkommt) beispielsweise stimmungsaufhellend wirkt und Myrcen (Terpen, welches in Cannabis und Hopfen vorkommt) beruhigend.
Dr. Ethan B. Russo veröffentlichte 2011 im British Journal of Pharmacology ein Review zu den synergistischen Effekten von Phytocannabinoiden und Terpenen. Die folgende Übersicht ist dieser Arbeit entnommen:
| Phytocannabinoid Struktur | Ausgewählte Pharmakologie | Synergistische Terpenoide |
|---|---|---|
 delta9-tetrahydrocannabinol (THC) | Analgetisch via CB1 und CB2 (Rahn and Hohmann, 2009) | verschiedene |
| Antientzündlich, Antioxidans (Hampson et al., 1998) | Limonen u.a. | |
| Bronchien erweiternd (Williams et al., 1976); | Pinen | |
| ↓ Sx. Alzheimer-Krankheit (Volicer et al., 1997; Eubanks et al., 2006) | Limonen, Pinen, Linalool | |
| Besserung von Zwölffingerdarm-Geschwüren (Douthwaite, 1947) | Caryophyllen, Limonen | |
| Muskelrelaxans (Kavia et al., 2010) | Linalool? | |
| Gegen Juckreiz, cholestatische Gelbsucht (Neff et al., 2002) | Caryophyllen? | |
| Cannabidiol (CBD) | Antientzündlich, Antioxidans (Hampson et al., 1998) | Limonen u.a. |
| Angstlösend via 5-HT1A (Russe et al., 2005) | Linalool, Limonen | |
| Antikonvulsiv (Oones et al., 2010) | Linalool | |
| Zytotoxisch gegen Brustkrebs (Ligresti et al., 2006) | Limonen | |
| ↑ Adenosin A2A Signale (Carrier et al., 2006) | Linalool | |
| Effektiv gegen MRSA (Appendino et al., 2008) | Pinen | |
| Decreases Talg/Talgdrüsen (Biro et al., 2009) | Pinen, Limonen, Linalool | |
| Suchtbehandlung | Caryophyllen | |
| Cannabichromen (CBC) | Antientzündlich/analgetisch (Davis and Hatoum, 1983) | verschiedene |
| Antimykotisch (EISohly et al., 1982) | Caryophyllenoxid | |
| AEA Aufnahmehemmer (De Petrocellis et al., 2011) | - | |
| Antidepressiv im Tiermodell (Deyo and Musty, 2003) | Limonen | |
| Cannabigerol (CBG) | TRPM8 Antagonist Prostatakrebs (De Petrocellis et al., 2011) | Cannabis terpenoide |
| GABA Aufnahmehemmer (Banerjee et al., 1975) | Phytol, Linalool | |
| Antimykotisch (EISohly et al., 1982) | Caryophyllenoxide | |
| Antidepressiv im Tiermodell (Musty and Deyo, 2006) und via 5-HTIA Antagonismus (Cascio et al., 2010) | Limonen | |
| Analgesie, α-2 adrenerge Blockade (Cascio et al., 2010) | verschiedene | |
| ↓ Keratinozyten in Psoriasis (Wilkinson and Williamson, 2007) | Begleitende Rolle? | |
| Effektiv versus MRSA (Appendino et al., 2008) | Pinen | |
| Antientzündlich/anti-Hyperalgesie (Bolognini et al., 2010) | Caryophyllene u.a. | |
| Tetrahydrocannabivarin (THCV) | Behandlung des metabolischen Syndroms (Cawthorne et al., 2007) | Linalool |
| Antikonvulsiv (Hilf et al., 2010) | - | |
| Cannabivarin (CBV) | Hemmt Diacylglycerol Lipase (De Petrocellis et al., 2011) | - |
| Anticonvulsiv im Hippocampus (Hill et al., 2010) | Linalool | |
| Cannabinol (CBN) | Sedativ (Musty et al., 1976) | Nerolidol, Mycren |
| Effektiv versus MRSA (Appendino et al., 2008) | Pinen | |
| TRPV2 Agonist bei Verbrennungen (Qin et al., 2008) | Linalool | |
| ↓ Keratinozyten in Psoriasis (Wilkinson and Williamson, 2007) | Begleitende Rolle? | |
| ↓ Brustkrebs Resistenz Protein (Holland et al., 2008) | Limonen | |
| Tab. 2 5-HT, 5-hydroxytryptamine (serotonin) AEA, arachidonoylethanolamide (anandamide) AI, anti-inflammatory CB1/CB2, cannabinoid receptor 1 or 2 GABA, gamma aminobutyric acid TRPV, transient receptor potential vanilloid receptor MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus Sx, symptoms. | ||
Monotherapie versus Phytotherapie – Was ist der Entourage-Effekt?
Es gibt einen grundsätzlichen Unterschied zwischen einem monotherapeutischen und einem phytotherapeutischen Denkansatz in der Pharmakotherapie: Die Monotherapie arbeitet mit einem oder wenigen isolierten Wirkstoffen, um gezielt auf ein Molekül oder einen bekannten Signalweg einzuwirken. Da alle physiologischen Vorgänge im Körper letztlich miteinander verzahnt sind, kommt es oft trotzdem zu Nebenwirkungen, mit denen man zunächst nicht gerechnet hatte. Bei traditionellen Heilpflanzen nutzt man meist ein ganzes Wirkstoff-Potpourri und kennt zunächst dessen klinische Auswirkungen (samt Nebenwirkungen) aus oft tausenden Jahren andauernden Beobachtungen und Überlieferungen – nicht nur aus in vitro oder in vivo Modellen, sondern gleich im Zielorganismus Mensch – und untersucht daraufhin, welche Signalwege im Detail involviert sein könnten.
Im Fall von Cannabis, dessen breites Wirkspektrum und günstiges Sicherheitsprofil seit 5000 Jahren bekannt ist, demonstrierten Carlini et al. bereits im Jahre 1974, dass Cannabis-Extrakte zwei- bis viermal wirksamer sein können als THC alleine.4
Eine 2018 publizierte Meta-Analyse in Frontiers Neurology bestätigt dies auch hinsichtlich der CBD Wirkung bei Epilepsie, eine weitere Studie (publiziert 2018 in Biochemical Pharmacology) für THC-reiche Extrakte in präklinischen Brustkrebs-Modellen.11,12 Wenn die pharmakologischen Eigenschaften eines vollständigen Pflanzenextraktes synergistisch ineinandergreifen und quasi 1+1=3 ergeben, dann spricht man von einem „Entourage-Effekt“ der enthaltenen Wirkstoffe. Dies bedeutet, dass außer bekannten oder als wirksam postulierten Inhaltsstoffen weitere Bestandteile zu einer verstärken Wirksamkeit eines solchen Vollextraktes beitragen. Experten nennen medizinisches Cannabis ein Paradebeispiel für diesen Effekt. Es gibt verschiedene Hypothesen zur Erklärung:
a) Es ist denkbar, dass die verschiedenen Wirkstoffe gleichzeitig mehrere Signalwege in ein und demselben Symptomenkomplex beeinflussen („multi-target“).
b) dass die Wirkstoffe gegenseitig ihre Löslichkeit oder Bioverfügbarkeit und damit Pharmakokinetik beeinflussen.
c) dass Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen die bakterielle Resistenz des Gesamtorganismus erhöhen.
d) dass unerwünschte Ereignisse durch die Anwesenheit synergistisch oder auch antagonistisch wirksamer Cannabinoide unterschiedlicher Bindungsaffinität an die Rezeptoren ausbalanciert werden. CBD beispielsweise dämpft den Rauscheffekt von THC, verstärkt aber dessen hemmende Wirkung auf das Tumorzellwachstum (in vitro); THC und CBD entfalten ihre Wirkung auch bei Schmerzgeschehen synergistisch (in vivo).13,14
[1] Gertsch J, Pertwee RG, Di Marzo V. Phytocannabinoids beyond the Cannabis plant – do they exist? Br J Pharmacol. 2010;160(3):523-529. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00745.x
[2] Mouhamed Y, Vishnyakov A, Qorri B, et al. Therapeutic potential of medicinal marijuana: an educational primer for health care professionals. Drug Healthc Patient Saf. 2018;10:45-66. doi:10.2147/DHPS.S158592
[3] Brenneisen R (2007). Chemistry and analysis of phytocannabinoids and other Cannabis constituents. In: Elsohly M (ed.). Marijuana and the Cannabinoids. Humana Press: Totowa, NY, pp. 17–49.
[4] E.B R, Russo EB. Taming THC: Potential Cannabis Synergy and Phytocannabinoid-Terpenoid Entourage Effects. Vol 163.; 2011:1344-1364. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
[5] Info-Broschüre: Medizinisches Cannabis Aspekte und Wirkungsweise von Dr. Arno Hazekamp
[6] Y. Gaoni, R. Mechoulam: Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. In: Journal of the American Chemical Society. 86, 1964, S. 1646, doi:10.1021/ja01062a046
[7] https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Gremien/Verschreibungspflicht/75Sitzung/anlage2.pdf?__blob=publicationFile&v=1
[8] Shinjyo N, Di Marzo V. The Effect of Cannabichromene on Adult Neural Stem/Progenitor Cells. Vol 63.; 2013. doi:10.1016/j.neuint.2013.08.002
[9] Borrelli F, Fasolino I, Romano B, et al. Beneficial effect of the non-psychotropic plant cannabinoid cannabigerol on experimental inflammatory bowel disease. Biochem Pharmacol. 2013;85(9):1306-1316. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006295213000543. Accessed July 26, 2018.
[10] Pamplona FA, Phytolab E, Laviolette SR, et al. Cannabigerol Action at Cannabinoid CB1 and CB2 Receptors and at CB1–CB2 Heteroreceptor Complexes. Front Pharmacol. 2018. doi:10.3389/fphar.2018.00632
[11] Pamplona FA, daSilva LR, Coan AC. Potential clinical benefits of CBD-rich Cannabis extracts over purified cannabidiol (CBD) in treatment-resistant epilepsy: observational data meta-analysis. Front Neurol. 2018;9:759. doi:10.3389/FNEUR.2018.00759
[12] Blasco-Benito S, Seijo-Vila M, Caro-Villalobos M, et al. Appraising the “entourage effect”: Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer. Biochem Pharmacol. June 2018. doi:10.1016/j.bcp.2018.06.025
[13] Marcu JP, Christian RT, Lau D, et al. Cannabidiol enhances the inhibitory effects of delta9-tetrahydrocannabinol on human glioblastoma cell proliferation and survival. Mol Cancer Ther. 2010;9(1):180-189. doi:10.1158/1535-7163.MCT-09-0407
[14] Casey S, Vaughan C. Plant-Based Cannabinoids for the Treatment of Chronic Neuropathic Pain. Medicines. 2018;5(3):67. doi:10.3390/medicines5030067